SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.

1.	NAZIV LIJEKA 

Vyndaqel, 61 mg, kapsula, meka 

INN: tafamidis

2.	KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 

Jedna kapsula, meka sadrži 61 mg mikronizovanog tafamidisa. 

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna kapsula, meka sadrži najviše 44 mg sorbitola (E 420). 

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3.	FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, meka.

Crvenkasto smeđa, neprozirna, duguljasta (približno 21 mm) kapsula, meka sa odštampanim natpisom „VYN 61“ u bijeloj boji.

4.	KLINIČKI PODACI

4.1	Terapijske indikacije

Vyndaqel je namijenjen za liječenje transtiretinske amiloidoze divljeg ili nasljednog tipa kod odraslih pacijenata sa kardiomiopatijom (ATTR-CM).

4.2	Doziranje i način primjene

Liječenje bi trebalo započeti pod nadzorom ljekara koji je upoznat sa liječenjem pacijenata sa amiloidozom ili kardiomiopatijom.

Kada postoji sumnja kod pacijenata koji imaju specifičnu istoriju bolesti ili znakove srčane insuficijencije ili kardiomiopatije, ljekar koji je upoznat sa liječenjem amiloidoze ili kardiomiopatije mora da uradi etiološku dijagnozu kako bi se potvrdio ATTR-CM i isključila AL amiloidoza prije nego što počne terapija tafamidisom, pomoću odgovarajućih alata za procjenu kao što su: scintigrafija kostiju i procjena krvi/urina i/ili histološka procjena biopsijom i genotipizacija transtiretina (TTR) kako bi se okarakterisala kao divlji ili nasljedni tip.

Doziranje

Preporučena doza je jedna Vyndaqel kapsula od 61 mg (tafamidis) oralno jednom dnevno (vidjeti dio 5.1).

Vyndaqel 61 mg (tafamidis) odgovara 80 mg tafamidis meglumina. Tafamidis i tafamidis meglumin se ne mogu zamijeniti na osnovu mg (vidjeti dio 5.2).

Lijek Vyndaqel bi trebalo početi davati što je ranije moguće u toku bolesti kada bi mogla biti očiglednija klinička korist od progresije bolesti. Suprotno od toga, kada je oštećenje srca povezano sa amiloidom naprednije, na primjer NYHA klase III, odluku o započinjanju ili održavanju liječenja bi trebalo donijeti prema nahođenju ljekara koji je upoznat sa liječenjem pacijenata sa amiloidozom ili kardiomiopatijom (vidjeti dio 5.1). Postoje ograničeni klinički podaci kod pacijenata sa NYHA oštećenjem srca klase IV.

Ako nakon doziranja dođe do povraćanja i ako se identifikuje netaknuta kapsula lijeka Vyndaqel, onda bi trebalo, ako je moguće, primijeniti dodatnu dozu lijeka Vyndaqel. Ako se kapsula ne identifikuje, dodatna doza nije potrebna, i doziranje bi trebalo nastaviti sljedećeg dana kao i obično.

Posebne populacije

Starije osobe

Prilagođavanje doze za starije pacijente nije potrebno (≥ 65 godina) (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre i bubrega

Za pacijente sa oštećenjem bubrega ili blagim i umjerenim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Dostupni su ograničeni podaci kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina manji ili jednak 30 mL/min). Tafamidis nije proučavan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre i preporučuje se da postupate sa oprezom (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka tafamidis kod pedijatrijske populacije. 

Način primjene

Oralna upotreba.

Meke kapsule bi trebalo progutati u cjelini i ne bi ih trebalo mrviti ili sjeći. Lijek Vyndaqel se može uzimati sa hranom ili bez hrane.

4.3	Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

4.4	Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Žene u reproduktivnom periodu bi trebalo da koriste odgovarajuću kontracepcijsku terapiju prilikom uzimanja lijeka tafamidis i trebalo bi da nastave da koriste odgovarajuću kontracepcijsku terapiju 1 mjesec nakon prekida terapije lijekom tafamidis (vidjeti dio 4.6).

Lijek tafamidis bi trebalo dodati u standard njege za liječenje pacijenata sa transtiretinskom amiloidozom. Ljekari bi trebalo da nadgledaju pacijente i da nastave da procjenjuju potrebu za drugom terapijom, uključujući potrebu za transplantacijom organa, kao dio ovog standarda njege. Zbog toga što ne postoje dostupni podaci o upotrebi lijeka tafamidis u transplantaciji organa, lijek tafamidis bi trebalo prekinuti davati pacijentima koji su podvrgnuti transplantaciji organa.

Može doći do povećanja vrijednosti testova funkcije jetre i smanjenja tiroksina (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Ovaj lijek ne sadrži više od 44 mg sorbitola u svakoj kapsuli. Sorbitol je izvor fruktoze.
Treba uzeti u obzir aditivni učinak istovremeno primijenjenih proizvoda koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze) hranom.

Sadržaj sorbitola u ljekovima za oralnu primjenu može uticati na bioraspoloživost drugih ljekova za oralnu primjenu koji se primjenjuju istovremeno.

4.5	Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

U kliničkoj studiji na zdravim dobrovoljcima, 20 mg lijeka tafamidis meglumina nije indukovalo niti inhibiralo enzim citohroma P450 CYP3A4.

In vitro tafamidis inhibira efluksni transporter BCRP (protein otporan na rak dojke) u dozi tafamidisa od 61 mg/dnevno sa IC50=1,16 µM i može da izazove interakcije ljekova u klinički relevantnim koncentracijama sa supstratima ovog transportera (npr. metotreksat, rosuvastatin, imatinib). U kliničkoj studiji na zdravim učesnicima, izloženost BCRP rosuvastatin supstratu se povećala za oko 2 puta nakon više doza tafamidisa od 61 mg dnevno.

Slično tome, tafamidis inhibira transportere za unos OAT1 i OAT3 (transporteri organskih anjona) pri IC50=2,9 µM, odnosno IC50=2,36 µM, i može izazvati interakcije ljekova u klinički relevantnim koncentracijama sa supstratima ovih transportera (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi, bumetanid, furosemid, lamivudin, metotreksat, oseltamivir, tenofovir, ganciklovir, adefovir, cidofovir, zidovudin, zalcitabin). Na osnovu in vitro podataka utvrđeno je da su maksimalne predviđene promjene AUC vrijednosti za supstrate transportera OAT1 i OAT3 manje od 1,25 po dozi tafamidisa od 61 mg, iz tog razloga se ne očekuje da će inhibicija OAT1 ili OAT3 transportera tafamidisom dovesti do klinički značajnih interakcija.

Nijesu sprovedene studije interakcije koje bi mogle procijeniti efekat drugih ljekova na tafamidis.
 
Abnormalnost laboratorijskih testova

Tafamidis može da smanji koncentraciju ukupnog tiroksina u serumu, bez dodatne promjene u slobodnom tiroksinu (T4) ili hormonu koji stimuliše štitnu žlijezdu (TSH). Ovo zapažanje o vrijednostima ukupnog tiroksina može biti rezultat smanjenog vezivanja tiroksina za TTR ili njegovog oslobađanja sa TTR-a zbog visokog afiniteta vezivanja tafamidisa za TTR receptor tiroksina. Nijesu primijećeni odgovarajući klinički nalazi koji su dosljedni disfunkciji štitne žlijezde.

4.6	Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Kontracepcijske mjere treba da koriste žene u reproduktivnom periodu tokom liječenja tafamidisom i mjesec dana nakon prekida terapije, zbog produženog poluživota.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka tafamidis kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka tafamidis se ne preporučuje tokom trudnoće, kao ni kod žena u reproduktivnim periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Dostupni podaci kod životinja pokazuju izlučivanje tafamidisa u mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Tafamidis se ne smije koristiti tokom dojenja.

Plodnost

U nekliničkim studijama nije primijećeno oštećenje plodnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7	Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Na osnovu farmakodinamičkog i farmakokinetičkog profila, smatra se da lijek tafamidis nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama.

4.8	Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednosni podaci pokazuju izlaganje 176 pacijenata ATTR-CM tafamidis megluminu od 80 mg (primijenjeno kao 4 x 20 mg) dnevno u 30-mjesečnom ispitivanju kontrolisanom placebom kod pacijenata sa ATTR-CM dijagnozom (vidjeti dio 5.1).

Učestalost neželjenih događaja kod pacijenata liječenih lijekom tafamidis meglumin od 80 mg bila je generalno slična i uporediva sa placebom.

Sljedeći neželjeni događaji su češće prijavljivani kod pacijenata liječenih lijekom tafamidis meglumin od 80 mg u poređenju sa placebom: nadutost [8 pacijenata (4,5%) naspram 3 pacijenta (1,7%)] i povećan test funkcije jetre [6 pacijenata (3,4%) u odnosu na 2 pacijenata (1,1%)]. Nije utvrđena uzročno-posljedična veza.

Bezbjednosni podaci za lijek tafamidis od 61 mg su dostupni iz dugoročnog produžetka otvorene studije.

Tabelarna lista neželjenih dejstava

Neželjena dejstva su navedena u nastavku prema MedDRA klasama sistema organa (SOC) i kategorijama učestalosti uz primjenu standardne konvencije: veoma često ( 1/10), često ( 1/100 do < 1/10) i rijetko ( 1/1.000 do < 1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Neželjena dejstva navedena u tabeli u nastavku su dobijena iz kumulativnih kliničkih podataka od učesnika sa ATTR-CM.

Klasa sistemskog organa	Često	
Gastrointestinalni poremećaji	Dijareja	
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Osip 
Pruritus	

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva 
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me  
nezeljenadejstva@cinmed.me 
putem IS zdravstvene zaštite
QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

4.9	Predoziranje

Simptomi

Postoji minimalno kliničko iskustvo sa predoziranjem. Tokom kliničkih ispitivanja, dva pacijenta sa ATTR-CM dijagnozom slučajno su progutala jednu dozu lijeka tafamidis meglumin od 160 mg bez pojave bilo kakvih povezanih neželjenih događaja. Najviša doza lijeka tafamidis meglumin data zdravim dobrovoljcima u kliničkom ispitivanju bila je 480 mg kao pojedinačna doza. Prijavljen je jedan neželjeni događaj vezan za liječenje blagog hordeoluma pri ovoj dozi.

Upravljanje

U slučaju predoziranja, po potrebi bi trebalo uvesti standardne mjere podrške.

5.	FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1	Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Drugi ljekovi za nervni sistem. 

ATC kod: N07XX08

Mehanizam djelovanja

Tafamidis je selektivni stabilizator TTR. Tafamidis se vezuje za TTR na mjestima vezivanja tiroksina, stabilizujući tetramer i istovremeno usporavajući disocijaciju na monomere, korak koji ograničava brzinu u amiloidogenom procesu.

Farmakodinamski efekti

Transtiretinska amiloidoza je ozbiljno stanje iscrpljenosti izazvano akumulacijom različitih nerastvorljivih fibrilarnih proteina ili amiloida unutar tkiva u količinama dovoljnim da naruše normalnu funkciju. Disocijacija tetramera transtiretina na monomere je korak koji ograničava brzinu u patogenezi transtiretinske amiloidoze. Savijeni monomeri podliježu djelimičnoj denaturaciji stvarajući alternativno savijene monomerne amiloidogene intermedijere. Ovi intermedijeri se zatim pogrešno sklapaju u rastvorljive oligomere, profilamente, filamente i amiloidne fibrile. Tafamidis se vezuje negativnom kooperativnošću za dva mjesta vezivanja tiroksina na nativnom tetramernom obliku transtiretina sprečavajući disocijaciju na monomere. Inhibicija disocijacije TTR tetramera čini obrazloženje za upotrebu tafamidisa kod pacijenata sa ATTR-CM.

Test stabilizacije TTR je korišćen kao farmakodinamički marker i procijenjena je stabilnost TTR tetramera.

Tafamidis je stabilizovao i divlji tip TTR tetramera i tetramere 14 TTR varijanti koje su klinički testirane, nakon doziranja tafamidisa jednom dnevno. Tafamidis je takođe stabilizovao TTR tetramer u 25 ex vivo testiranih varijanti, čime je demonstrirao TTR stabilizaciju 40 amiloidogenih TTR genotipova.

U multicentričnoj, međunarodnoj, dvostruko slijepoj randomizovanoj studiji kontrolisanoj placebom (vidjeti dio Klinička efikasnost i bezbjednost), stabilizacija TTR je primijećena u 1. mjesecu i održavana je do 30. mjeseca.

Biomarkeri povezani sa srčanom insuficijencijom (NT-proBNP i Troponin I) favorizovali su lijek Vyndaqel u odnosu na placebo.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost je dokazana u multicentričnoj, međunarodnoj, dvostruko slijepoj randomizovanoj studiji kontrolisanoj placebom sa 3 grupe na 441 pacijentu sa divljim ili nasljednim ATTR-CM.

Pacijenti su nasumično raspoređeni za primanje lijeka tafamidis meglumin od 20 mg (n=88) ili od 80 mg [primijenjene kao četiri tafamidis meglumin kapsule od 20 mg] (n=176) ili odgovarajući placebo (n=177) jednom dnevno, pored standardne njege (na primjer diuretici) tokom 30 mjeseci. Dodjeljivanje liječenja je stratifikovano prisustvom ili odsustvom varijantnog TTR genotipa, kao i početnom težinom bolesti (NYHA klasa). Tabela 1 opisuje demografiju pacijenata i početne karakteristike.

Tabela 1: Demografija pacijenata i početne karakteristike

Karakteristika	Objedinjeni podaci grupa liječenih tafamidisom N=264	Placebo N=177	
Dob — godina	
Srednja vrijednost (standardno odstupanje)	74,5 (7,2)	74,1 (6,7)	
Medijan (minimum, maksimum)	75 (46; 88)	74 (51; 89)	
Pol — broj (%)	
Muški	241 (91,3)	157 (88,7)	
Ženski	23 (8,7)	20 (11,3)	
TTR genotip — broj (%)	
ATTRm	63 (23,9)	43 (24,3)	
ATTRwt	201 (76,1)	134 (75,7)	
NYHA klasa — broj (%)			
NYHA klasa I	24 (9,1)	13 (7,3)	
NYHA klasa II	162 (61,4)	101 (57,1)	
NYHA klasa III	78 (29,5)	63 (35,6)	
Skraćenice: ATTRm = transtiretin amiloid varijante, ATTRvt = transtiretin amiloid divljeg tipa, NYHA =  Njujorško kardiološko društvo (New York Heart Association).

Primarna analiza koristila je hijerarhijsku kombinaciju primjenom metode Finkelštajnt-Šoenfeld (F-S) mortaliteta od svih uzroka i učestalost hospitalizacija vezanih za kardiovaskularne bolesti, što je definisano kao broj hospitalizacija ispitanika (tj. prijema u bolnicu) zbog kardiovaskularnog morbiditeta. Metoda je poredila svakog pacijenta sa svakim drugim pacijentom u okviru svakog sloja uparivanjem koje se odvija na hijerarhijski način, korišćenjem mortaliteta od svih uzroka ili učestalosti hospitalizacija povezanih sa kardiovaskularnim sistemom ako se pacijenti ne mogu razlikovati na osnovu mortaliteta.

Ova analiza je demonstrirala značajno smanjenje (p=0,0006) mortaliteta od svih uzroka i učestalosti hospitalizacije povezane sa kardiovaskularnim bolestima u objedinjenim grupama liječenim tafamidisom u dozama od 20 mg i 80 mg u odnosu na placebo (Tabela 2).

Tabela 2: Primarna analiza pomoću Finkelštajn-Šoenfeld (F-S) metode mortaliteta od svih uzroka i učestalosti hospitalizacije povezane sa kardiovaskularnim bolestima

Primarna analiza	Objedinjeni 
podaci grupa 
liječenih tafamidisom 
N=264	Placebo
N=177	
Broj (%) živih subjekata* u 30. mjesecu	186 (70,5)	101 (57,1)	
Prosječne hospitalizacije vezane za kardiovaskularne bolesti tokom 30 mjeseci (po pacijentu godišnje) među onima koji su živi u 30. mjesecu†	0,297	0,455	
p-vrijednost iz F-S metode	0,0006	
* Transplantacija srca i implantacija uređaja za mehaničku pomoć za srce se smatraju pokazateljima približavanja završnoj fazi. Kao takvi, ovi ispitanici se tokom analize tretiraju kao ekvivalentni smrti. Iz tog razloga takvi ispitanici nijesu uključeni u „Broj ispitanika koji su živi u 30. mjesecu“ čak i ako su takvi ispitanici živi na osnovu procjene praćenja vitalnog statusa od 30 mjeseci.
† Opisna srednja vrijednost među onima koji su preživjeli 30 mjeseci.

Analiza pojedinačnih komponenti primarne analize (mortalitet od svih uzroka i hospitalizacija vezana za kardiovaskularne bolesti) je takođe pokazala značajno smanjenje za tafamidis u odnosu na placebo.

Odnos rizika za mortalitet od svih uzroka, iz Koksovog modela proporcionalnog rizika, za objedinjene grupe liječene tafamidisom je bio 0,698 (95% CI 0,508, 0,958), što ukazuje na smanjenje rizika od smrti od 30,2% u odnosu na placebo grupu (p=0,0259). Kaplan-Majerov dijagram vremena do pojave mortaliteta od svih uzroka predstavljen je na Slici 1.

  Slika 1: Smrtnost od svih uzroka*

* Transplantacije srca i uređaji za mehaničku pomoć za srce su tretirani kao smrt. Odnos opasnosti iz Koksovog modela proporcionalnih opasnosti sa tretmanom, TTR genotip (varijanta i divlji tip) i početna klasifikacija New York Heart Association (NYHA) (NYHA klase I i II kombinovano i NYHA klase III) su uzeti kao faktori.

Bilo je značajno manje slučajeva hospitalizacije vezanih za kardiovaskularne bolesti sa tafamidisom u poređenju sa placebom sa smanjenjem rizika od 32,4% (Tabela 3).

Tabela 3: Učestalost hospitalizacije veze za kardiovaskularni sistem

_Objedinjeni podaci grupa liječenih tafamidisom
N=264	Placebo N=177	
Ukupan (%) broj hospitalizacija ispitanika vezanih za kardiovaskularne bolesti	138 (52,3)	107 (60,5)	
Kardiovaskularne hospitalizacije na godišnjem nivou*	0,4750	0,7025	
Razlika u objedinjenim podacima iz grupa koje su uzimale tafamidis u odnosu na grupu koja je uzimala placebo (relativni odnos rizika)*	0,6761	
p-vrijednost*	< 0,0001	
Skraćenica: NYHA= Njujorško kardiološko društvo (New York Heart Association).
* Ova analiza zasnivala se na sljedećim faktorima: Poisonovom modelu regresije sa liječenjem, TTR genotipu (varijanta i divlji tip), početnoj klasifikaciji (NYHA klase I i II kombinovano i NYHA klase III) prema njujorškom kardiološkom društvu (NYHA), interakciji liječenja prema genotipu TTR-a i uslovima interakcije liječenja prema početnoj klasifikaciji NYHA-e.

Efekat liječenja tafamidisom na funkcionalnu sposobnost i zdravstveno stanje procijenjen je testom hodanja od 6 minuta (6MWT) odnosno rezultatom ukupnog sažetka upitnika  za  kardiomiopatiju Kansas Cityja (KCCQ-OS) (sastoji se od sljedećih oblasti: ukupni simptomi, fizičko ograničenje, kvalitet života i društveno ograničenje). Značajan efekat liječenja koji daje prednost tafamidisu je prvi put primijećen u 6. mjesecu i ostao je postojan do 30. mjeseca, kako kod udaljenosti izmjerene testom 6MWT tako i kod rezultata KCCQ-OS (tabela 4).

Tabela 4: Rezultati 6MWT, KCCQ-OS i sastavnih oblasti

Parametri praćenja	Početna srednja vrijednost (SD)	Promjena od početne vrijednosti do 30. mjeseca, srednja vrijednost LS (SE)	Razlika u liječenju od placeba 
srednja vrijednost LS (95% CI)	p- vrijednost	
	Objedinjeni podaci grupa liječenih tafamidisom
N=264	Placebo N=177	Objedinjeni podaci grupa liječenih tafamidiso m	Placebo			
6MWT* (u	350,55	353,26	-54,87	-130,55	75,68	p< 0.0001	
metrima)	(121,30)	(125,98)	(5,07)	(9,80)	(57,56; 93,80)		
KCCQ-OS*	67,27	65,90	-7,16	-20,81	13,65	p< 0.0001	
	(21,36)	(21,74)	(1,42)	(1,97)	(9,48; 17,83)		
* Više vrijednosti ukazuju na bolje zdravstveno stanje.

Skraćenice: 6MWT=test hodanja od 6 minuta; KCCQ-OS= Ukupan sažetak upitnika za kardiomiopatiju Kansas Cityja (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary); LS=najmanjih kvadrata; CI=interval povjerenja.

Rezultati F-S metode predstavljeni odnosom uspjeha za kombinovani parametar praćenja i njegove komponente (mortalitet od svih uzroka i učestalost hospitalizacije vezane za kardiovaskularni sistem), dosljedno su favorizirali tafamidis u odnosu na placebo po dozi i u okviru svake podgrupe (divlji tip, varijanta i NYHA klasa I i II kombinovano i klasa III) osim za učestalost hospitalizacije vezanu za kardiovaskularni sistem u NYHA klasi III (Slika 2) koja je veća u grupi koja je primala tafamidis u poređenju sa grupom koja je primala placebo (vidjeti dio 4.2). 6MWT i KCCQ-OS analize su takođe favorizovale tafamidis u odnosu na placebo u okviru svake podgrupe.

Slika 2: Rezultati F-S metode i komponente po podgrupama i dozama

Skraćenice: ATTRm=transtiretin amiloid varijante, ATTRvt=transtiretin amiloid divljeg tipa, F- S=Finkelštajn-Šoenfild, CI=interval pouzdanosti.
* Rezultati F-S metode prikazani pomoću odnosa uspjeha (zasnovano na mortalitetu od svih uzroka i učestalosti kardiovaskularne hospitalizacije). Odnos uspjeha je broj parova uspješno liječenih pacijenata podijeljen brojem uspješno liječenih parova koji su dobijali placebo.
Transplantacije srca i uređaji za mehaničku pomoć za srce su tretirani kao smrt.

Ako se F-S metoda primijeni na svaku grupu doziranja pojedinačno, tafamidis je smanjio kombinaciju mortaliteta od svih uzroka i učestalost hospitalizacije vezanu za kardiovaskularne bolesti za doze od 80 mg i 20 mg u poređenju sa placebom (p=0,0030 i p=0,0048, tim redosledom). Rezultati primarne analize, 6MWT u 30. mjesecu i KCCQ-OS u 30. mjesecu su bili statistički značajni za obje doze lijeka tafamidis meglumin od 80 mg i 20 mg u odnosu na placebo, sa sličnim rezultatima za obje doze.

Podaci efikasnosti za lijek tafamidis od 61 mg nijesu dostupni jer ova formulacija nije procijenjena u dvostruko slijepoj randomizovanoj studiji 3. faze kontrolisane placebom. Relativna bioraspoloživost lijeka tafamidis od 61 mg je slična lijeku tafamidis meglumin od 80 mg u stanju dinamičke ravnoteže (vidjeti dio 5.2).

Supraterapeutska, pojedinačna, oralna doza od 400 mg rastvora lijeka tafamidis meglumin kod zdravih dobrovoljaca nije pokazala produženje QTc intervala.

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka tafamidis u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod transtiretinske amiloidoze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2	Farmakokinetički podaci

Apsorpcija

Nakon oralne primjene meka kapsule jednom dnevno, maksimalni vrhunac koncentracije (Cmax) se postiže u srednjem vremenu (tmax) od 4 sata za lijek tafamidis od 61 mg i 2 sata za lijek tafamidis meglumin od 80 mg (4 x 20 mg) nakon doziranja na prazan stomak. Istovremena primjena obroka sa visokim sadržajem masti i kalorija promijenila je brzinu apsorpcije, ali ne i obim apsorpcije. Ovi rezultati podržavaju primjenu lijeka tafamidis sa ili bez hrane.

Distribucija

Lijek tafamidis se visoko vezuje za proteine (> 99%) u plazmi. Prividna zapremina distribucije u stabilnom stanju je 18,5 litara.

Stepen vezivanja lijeka tafamidis za proteine plazme je procijenjen pomoću životinjske i ljudske plazme. Afinitet lijeka tafamidis za TTR je veći nego za albumin. Stoga će se lijek tafamidis u plazmi vjerovatno vezati prvenstveno za TTR uprkos značajno višoj koncentraciji albumina (600 mM) u odnosu na TTR (3,6 mM).

Biotransformacija i eliminacija

Nema eksplicitnih dokaza o bilijarnom izlučivanju tafamidisa kod ljudi. Pretklinički podaci sugerišu se da se tafamidis metaboliše glukuronidacijom i da se izlučuje putem žuči. Ovaj put biotransformacije je vjerovatan kod ljudi zbog toga što se približno 59% ukupne primijenjene doze nalazi u fekalijama, a približno 22% u urinu. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih rezultata, prividni oralni klirens tafamidisa je 0,263 L/sat, a srednji poluživot populacije je približno 49 sati.

Linearnost doze i vremena

Izloženost pri doziranju lijeka tafamidis meglumin jednom dnevno se povećavala sa povećanjem pojedinačne doze do 480 mg i višestrukih doza do 80 mg/dan. Uopšteno, povećanja su bila proporcionalna ili skoro proporcionalna dozi, a klirens lijeka tafamidis je tokom vremena bio stacionaran.

Relativna bioraspoloživost lijeka tafamidis od 61 mg je slična lijeku tafamidis meglumin od 80 mg u stanju dinamičke ravnoteže. Tafamidis i tafamidis meglumin se ne mogu zamijeniti na osnovu mg.

Farmakokinetički parametri su bili slični nakon jednokratne i ponovljene primjene lijeka tafamidis meglumin u dozi od 20 mg, što ukazuje na nedostatak indukcije ili inhibicije metabolizma tafamidisa.

Rezultati doziranja jednom dnevno sa 15 mg do 60 mg oralnog rastvora lijeka tafamidis meglumin tokom 14 dana pokazali su da je stanje ravnoteže postignuto do 14. dana.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički podaci pokazuju smanjenu sistemsku izloženost (približno 40%) i povećan ukupni klirens (0,52 L/sat naspram 0,31 L/sat) tafamidis meglumina kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre (Čajld-Pju ocjena – eng. Child-Pugh Score, od/uključujući 7 do/uključujući 9) u poređenju sa zdravim ispitanicima, zbog veće nevezane frakcije tafamidisa. Kako pacijenti sa umjerenim oštećenjem jetre imaju niže nivoe TTR od zdravih ispitanika, prilagođavanje doze nije neophodno jer bi stehiometrija tafamidisa sa TTR ciljnim proteinom bila dovoljna za stabilizaciju TTR tetramera. Izloženost tafamidisu kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre nije poznata.

Oštećenje funkcije bubrega

Tafamidis nije posebno procijenjen u namjenskoj studiji pacijenata sa oštećenjem bubrega. Uticaj klirensa kreatinina na farmakokinetiku tafamidisa je procijenjen u farmakokinetičkoj analizi populacije kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 18 mL/min. Farmakokinetičke procjene su pokazale da nema razlike u očiglednom oralnom klirensu tafamidisa kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 80 mL/min u poređenju sa onima sa klirensom kreatinina većim ili jednakim 80 mL/min. Smatra se da kod pacijenata sa oštećenjem bubrega nije potrebno prilagođavanje doze.

Starije osobe

Na osnovu farmakokinetičkih rezultata populacije, ispitanici stariji od 65 godina su u prosjeku imali 15% nižu procjenu prividnog oralnog klirensa u stanju dinamičke ravnoteže u poređenju sa ispitanicima mlađim od 65 godina. Međutim, razlika u klirensu dovodi do < 20% povećanja srednje vrijednosti Cmax i AUC u poređenju sa mlađim ispitanicima i nije klinički značajna.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

In vitro podaci pokazuju da lijek tafamidis značajno ne inhibira enzime citohroma PP450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Ne očekuje se da tafamidis izazove klinički relevantne interakcije ljekova zbog indukcije CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4.

In vitro studije sugerišu da tafamidis vjerovatno neće sistemski izazvati interakcije ljekova u klinički relevantnim koncentracijama sa supstratima UDP glukuronoziltransferaze (UGT). Tafamidis može da inhibira crevne aktivnosti UGT1A1.

Tafamidis je pokazao nizak potencijal da inhibira protein otporan na više ljekova (MDR1) (takođe poznat kao P-glikoprotein; P-gp) sistemski i u gastrointestinalnom (GI) traktu, transporter organskih katjona 2 (OCT2), transporter za više ljekova i ekstruziju toksina 1 (MATE1) i MATE2K, polipeptid za transport organskog anjona 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3 u klinički relevantnim koncentracijama.

5.3	Pretklinički podaci o bezbjednosti

Neklinički podaci nijesu pokazali poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija farmakologije bezbjednosti, plodnosti i ranog embrionalnog razvoja, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Jetra se u studijama toksičnosti ponovljenih doza i kancerogenosti pojavila kao ciljni organ za toksičnost kod različitih vrsta koje su testirane. Efekti na jetru su primijećeni pri izlaganjima koja su približno jednaka AUC kod ljudi u stanju dinamičke ravnoteže pri kliničkoj dozi tafamidisa od 61 mg.

U studiji razvojne toksičnosti kod zečeva je primijećeno blago povećanje skeletnih malformacija i varijacija, abortusi kod nekoliko ženki, smanjeno preživljavanje embriona i fetusa i smanjenje težine fetusa prilikom izlaganja približno ≥ 2,1 puta AUC kod ljudi u stanju ravnoteže sa kliničkom dozom tafamidisa od 61 mg.

U studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova sa tafamidisom, zabilježeno je smanjeno preživljavanje mladunčadi i smanjena težina mladunčadi nakon primjene doze kod majke tokom trudnoće i dojenja pri dozama od 15 i 30 mg/kg/dan. Smanjena težina mužjaka mladunčadi bila je povezana sa odloženim polnim sazrijevanjem (prepucijalno odvajanje) pri dozi od 15 mg/kg/dan. Smanjenje performansi u testu učenja i pamćenja u vodenom lavirintu primijećeno je pri dozi od 15 mg/kg/dan. NOAEL za održivost i rast potomaka F1 generacije nakon primjene doze kod majke tokom trudnoće i dojenja sa tafamidisom je bio 5 mg/kg/dan (ekvivalentna doza tafamidisa kod ljudi = 0,8 mg/kg/dan), približno jednaka kliničkoj dozi tafamidisa od 61 mg.

6.	FARMACEUTSKI PODACI

6.1	Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Sastav (omotača) kapsule

Želatin (E 441)
Glicerol (E 422)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172) 
Sorbitan
Sorbitol (E 420)
Manitol (E 421) 
Voda, prečišćena

Sadržaj kapsule

Makrogol 400 (E 1521)
Polisorbat 20 (E 432)
Povidon (K-vrijednost 90) 
Butil hidroksitoluen (E 321)

Mastilo za štampanje (Opacode white)

Etil alkohol 
Izopropil alkohol 
Voda, prečišćena
Makrogol 400 (E 1521) 
Polivinil acetat ftalat 
Propilen glikol (E 1520) 
Titanijum dioksid (E 171)
Amonijum hidroksid (E 527) 28%

6.2	Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3	Rok upotrebe

2 godine

6.4	Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5	Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je PVC/PA/alu/PVC-alu perforirani blister djeljiv na pojedinačne doze. Jedan blister sadrži 10 kapsula, mekih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera djeljiva na pojedinačne doze sa po 10 kapsula, mekih (ukupno 30 kapsula, mekih) i Uputstvo za lijek. 

6.6	Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7.	NOSILAC DOZVOLE

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

8.	BROJ(EVI) DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/24/3457 - 9641

9.	DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 25.05.2023. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 25.06.2024. godine

10.	DATUM REVIZIJE TEKSTA

Jun, 2024. godine